O que há de novo ???
Estamos sempre comentando que as Leishmanioses fazem parte do grupo de doenças negligenciadas, já que por muitos anos, desde a década de 50, o tratamento ficou estagnado.
Já citamos também vários trabalhos que estão em andamento e são pioneiros, nos trazendo grande contribuição.
Por isso também não podemos deixar de falar que houve avanços significativos nos últimos 10 anos. Alguns avanços relacionados à novas drogas e outras ao melhor conhecimento da doença e das propriedades farmacocinéticas das drogas já utilizadas.
Vamos falar um pouquinho desses progressos…
1) Forma de liberação dos medicamentos
A utilização da maioria dos compostos terapêuticos tem sido limitada pela impossibilidade de aumento da sua dosagem em razão da retenção ou degradação do fármaco, de sua baixa solubilidade e dos efeitos colaterais indesejáveis inerentes à sua utilização. Esse problema despertou o interesse no desenvolvimento de sistemas capazes de transportar um composto terapêutico até um alvo especifico.
Os lipossomas foram descobertos no início da década de 60, através de estudos da hidratação de filmes lipídicos depositados nas paredes de um frasco de vidro. Tal experimento foi realizado pelo Dr. Alec Bangham. Eles são vesículas constituídas de uma ou mais bicamadas fosfolipídicas orientadas concentricamente em torno de um compartimento aquoso e servem como carreadores de fármacos, biomoléculas ou agentes de diagnóstico. A estabilidade dos lipossomas pode ser afetada por fatores químicos, físicos e biológicos. Após administração intravenosa, lipossomas convencionais são rapidamente capturados pelo sistema fagocitário mononuclear.
Na Leishmaniose, o grande interesse é a forma de liberação dos medicamentos, por isso, a terapia com lipossomas é de grande importância. Estudos independentes demonstraram que são necessárias doses 700 vezes menores para reduzir 50 % da carga parasitária, quando compara-se a droga lipossomal à droga livre. Isto é, o aumento de 200 a 700 vezes na eficácia de antimoniais pentavalentes encapsulados em lipossomas. Este fato pode ser atribuído à captura dos lipossomas pelos órgãos (fígado, baço e medula óssea) e células (os macrófagos teciduais) nas quais se localizam os parasitas causadores da doença.
Lipossomas de tamanho reduzido contendo antimoniato de meglumina apresentaram aumento no direcionamento para a medula óssea de cachorros com leishmaniose visceral e alta retenção de antimônio nesse tecido, quando comparado com o tratamento com o fármaco livre e a com relação à formulação lipossômica com tamanho de vesículas maiores.
Estudos experimentais com anfotericina associada à lípides têm promessa de bons resultados; um exemplo é o estudo realizado com lipossomas de anfotericina B contra leishmaniose visceral da região do Mediterrâneo, que revelou a eficácia do tratamento de 31 pacientes imunocompetentes com doses de 20 e 30 mg/Kg dadas durante 10 ou 21 dias, sem significativos efeitos adversos.
Assim, os lipossomas convencionais apresentam-se como sistemas ideais para direcionar drogas leishmanicidas para o local da infecção.
2) Aminoquinolonas
A natureza das aminoquinolonas tem a capacidade de afetar a morfologia, a integridade e a motilidade do parasito, apresentando assim, alta eficácia, principalmente sobre formas promastigotas do parasito. Em estudos experimentais, somente 4 entre 8 pacientes foram curados após 4 semanas de terapia contra Leishmania, mesmo administrando-se altas doses da droga.
3) Terapias combinadas
A eficácia para algumas associações é comprovada no tratamento de leishmaniose visceral, mesmo que ainda há poucas informações sobre as alterações bioquímicas na hora da escolha das drogas.
Nos casos de leishmanioses em que é necessário longo tratamento com antimônio, a justificativa é o menor custo econômico. Embora existam alguns estudos mostrando eficácia da associação de alopurinol e antimônio contra leishmaniose visceral, existem outros que questionam esta terapia.
4) Inibidores da biossíntese de esteróis
A semelhança da biossíntese e do metabolismo dos esteróis nas espécies de Leishmanía e nos fungos fornece a base bioquímica para a atividade leishmanicida de medicamentos como o ketoconazol e de outros imidazólicos e antifúngicos in-vitro. A biossíntese de esteróis é alvo da ação da anfotericina B e parece também que as etapas intermediárias são sensíveis aos agentes antifúngicos. Assim, sua atividade se deve ao bloqueio da síntese de produtos essenciais para o parasito, bem como acúmulo de compostos intermediários tóxicos. Investigações demonstraram bons efeitos com cetoconazol, porém a inibição pode ser compensada pela captação do colesterol do hospedeiro. Os agentes antifúngicos podem ter papel no tratamento de leishmaniose cutânea. Um outro estudo mostra que clotrimazol é mais eficaz que miconazol. Embora existam reportagens de potenciação entre sistemas de inibição da biossíntese de esteróis, não há comprovação clínica desse fato.
5) Análogos das purinas
Sabe-se que a enzima responsável pela regeneração de purinas em protozoários possui grande afinidade pelo alopurinol, que é então incorporado na síntese do material genético, levando a disfunção de proteínas. Essa droga tem sido muito estudada, mas os resultados não são satisfatórios, provavelmente devido à sua rápida excreção.
6) Imunoterapia
A combinação entre antimoniais e interferon-gama ou alopurinol, tem sido proposta como alternativa para melhora da eficácia terapêutica destes compostos. Há evidências de que o interferon pode ativar macrófagos para matar a leishmania intracelular. Ele tem sido utilizado em conjunto com antimônio contra a doença visceral. Pacientes que não respondem ao tratamento com antimônio ou que não foram tratados anteriormente evoluem bem com esse tratamento combinado. Em um tratamento alternativo, obteve-se sucesso usando um fator de estimulação para colonização de macrófagos humanos recombinantes em associação com antimônio, com completa resolução da carga parasitária em 3 meses.
QUER SABER MAIS?
1. ARAUJO,C.;CUSTÓDIO, F.B; PESSOA. A. Tratamento da Leishmaniose.
2. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas - Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 43, n. 2, abr./jun., 2007.
3. GIL, E.S.; PAULA, J.R.; NASCIMENTO, F.R.F.; BEZERRA, J.C.B. Produtos naturais com potencial leishmanicida (pdf)
4. Acesso Cadernos temáticos de química (pdf)
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